推薦一篇發(fā)表在Nature上的文章，其標(biāo)題為“Amplifying antigen-induced cellular responses with proximity labelling”。本文通訊作者是來自中國科學(xué)院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所的Shuo Han教授和復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的Qiang Gao教授。Shuo Han教授課題組致力于分子標(biāo)記技術(shù)的開發(fā)與應(yīng)用，而Qiang Gao教授團(tuán)隊(duì)專注于腫瘤異質(zhì)性與個(gè)體化治療方面的研究。本文中，作者設(shè)計(jì)并構(gòu)建了一種新型的以卟啉為核心的工程化納米顆粒，以此成功實(shí)現(xiàn)了深紅光或超聲波條件下的在體鄰近標(biāo)記，最終在小鼠中無創(chuàng)地實(shí)現(xiàn)腫瘤的殺傷與清除。
由抗原或配體結(jié)合介導(dǎo)的受體聚集的現(xiàn)象是多種細(xì)胞表面信號激活的基礎(chǔ)。利用這一特征，開發(fā)出來的一系列基于CAR-T和抗體的療法，成功實(shí)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞的識別與殺傷。然而，目前常用的抗原靶標(biāo)一方面具有高異質(zhì)性，即部分細(xì)胞表面抗原密度低而無法被識別與殺傷，另一方面存在一定的非特異性，即通常在健康組織中也有一定程度的表達(dá)。因此，此前的療法往往會造成一定的細(xì)胞毒性，危害著人們的生命安全。
為了解決這一問題，本文中，作者設(shè)計(jì)并構(gòu)建了一種含有卟啉的納米酶，在紅光或超聲波激活條件下，有效地實(shí)現(xiàn)了蛋白質(zhì)的鄰近標(biāo)記。在682 nm深紅光或者超聲波處理之下，納米酶可以將其底物生物素-苯酚激活，使其在近距離范圍內(nèi)對蛋白進(jìn)行無差別的標(biāo)記。對其位點(diǎn)進(jìn)行分析，他們發(fā)現(xiàn)，在深紅光處理下，探針主要標(biāo)記在蛋白溶劑可及界面的酪氨酸殘基上。而在超聲波條件下，探針則是主要與組氨酸殘基反應(yīng)。基于此，研究者選擇了三種代表性腫瘤相關(guān)抗原（HER2，葉酸受體和CD44變異亞型6）作為靶點(diǎn)，并通過化學(xué)方法將納米酶連接在受體對應(yīng)配體上。結(jié)果顯示，納米酶可以成功在表達(dá)此類受體的細(xì)胞表面實(shí)現(xiàn)生物素化的標(biāo)記。同時(shí)，定量蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)果則說明，探針的確傾向于與細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)組進(jìn)行反應(yīng)。由此，他們證明了這一新型鄰近標(biāo)記平臺的有效與可靠性。
隨后，研究者將這一技術(shù)應(yīng)用于腫瘤細(xì)胞的識別與殺傷實(shí)驗(yàn)中。一方面，通過將納米酶連接在受體特異性識別配體上，他們實(shí)現(xiàn)了腫瘤的靶向。另一方面，他們設(shè)計(jì)并合成了FITC底物探針，增加了被標(biāo)記后的蛋白的免疫原性。由此他們構(gòu)建了局部抗原擴(kuò)增技術(shù)（PATCH）平臺。結(jié)果顯示，在與結(jié)合FITC的雙特異性T細(xì)胞招募子（BiTE）聯(lián)用后，無論是在細(xì)胞水平、組織層面與小鼠活體中，TCR與T細(xì)胞的細(xì)胞毒性反應(yīng)都被成功激活。特別是在活體層面上，小鼠實(shí)體瘤模型中的腫瘤組織在治療的十天后，縮小至無法檢測的水平。同時(shí)，局部PATCH引發(fā)的抗腫瘤反應(yīng)還能誘導(dǎo)系統(tǒng)性免疫攻擊未經(jīng)治療的遠(yuǎn)端腫瘤，并產(chǎn)生針對腫瘤的內(nèi)源性免疫記憶，且無明顯系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。
綜上，本文中，作者構(gòu)建了基于卟啉的工程化納米酶的局部抗原擴(kuò)增技術(shù)PATCH，可通過響應(yīng)深紅外光或超聲波來介導(dǎo)鄰近標(biāo)記，并在活體水平上驅(qū)動受體聚集與信號放大。在與BiTE聯(lián)用的情況下，有效地引導(dǎo)免疫效應(yīng)細(xì)胞高效清除靶細(xì)胞。這一平臺為構(gòu)建兼具高密度和高特異性的合成抗原提供了寶貴平臺，具有重要的意義。
本文作者：KLH
責(zé)任編輯：LZ
DOI：10.1038/s41586-025-09518-6
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09518-6
