近期，高得偉課題組發展了一種高效、高選擇性的硼-雜原子官能團交換反應新方法。該方法成功克服了傳統自由基化學中一級自由基不穩定的固有難題，能夠實現一級碳硼鍵向多種雜原子官能團的高選擇性轉化。值得一提的是，該策略被成功應用于糖基衍生的1,n-雙硼化合物體系，實現了糖類分子的模塊化修飾與高效合成。此外，該方法在生物活性分子快速構筑方面展現出應用潛力。
背景介紹： 小分子藥物結構中通常含有兩個或更多雜原子官能團，這些基團在藥物分子中發揮著關鍵作用。頻哪醇硼酸酯（BPins）因其易于轉化的特性，為高效引入功能基團提供了重要途徑。在眾多含硼化合物中，1,n-雙硼化合物因其分子內存在兩個反應性不同的C–B鍵而備受關注。這種結構特性使得雙功能基團的引入成為可能，從而顯著簡化藥物及相關功能分子的合成路線。然而，由于不同C–B鍵的化學環境高度相似，在多重碳硼鍵轉化過程中，實現對特定位點反應選擇性的精確調控仍存在顯著挑戰。目前的研究雖已實現了1,2-或1,3-雙硼化合物的選擇性轉化，但這些反應通常需依賴鄰位硼基團的參與，或通過形成五元環、六元環等特殊中間體來實現，因而僅適用于特定類型的雙硼體系（如1,2-或1,3-雙硼化合物），適用范圍仍存在明顯局限。然而，目前多數反應體系仍嚴重依賴過渡金屬催化劑、金屬有機試劑、光催化劑或對空氣和水分敏感的試劑，這限制了其在實際合成中的應用。尤其值得關注的是，當前研究主要集中于C–B鍵到C–C鍵的選擇性轉化，而C–B鍵到C–X鍵（X為雜原子或其他官能團）的選擇性轉化仍亟待發展（圖1）。 圖1. 含雜原子藥物以及1,n-雙硼選擇性轉化 本文亮點： 本文利用易得的鄰苯雙酚化合物成功啟動自由基鏈式反應，實現了高選擇性硼-雜原子官能團交換。這一策略被成功應用于糖基衍生的1,n-雙硼化合物體系，實現了糖類分子的模塊化修飾與高效合成，并展現出對復雜立體化學環境優異的兼容性（圖2）。 圖2. 選擇性B–X官能團交換反應 為了探究該反應的機制，作者進行了一系列的機理驗證實驗。首先通過自由基捕獲實驗，證明了該反應通過生成一級烷基自由基和苯磺酰基自由基的途徑進行。對照實驗進一步證實了兒茶酚對反應的必要性。同時，作者合成了含有一級Bcat的雙硼化合物1f-Bcat，并對其進行了一系列控制和對照實驗。結果表明，1f-Bcat可能是引發反應的關鍵中間體，但后續反應可能需要雙（頻哪醇硼酸酯）取代的底物1參與。經過進一步實驗證實，1f-Bcat能夠通過生成一級自由基獨立啟動反應，而兒茶酚則通過激活1f-Bcat加速了這一過程。然而，后續步驟中，苯磺酰基自由基直接活化頻哪醇硼酸酯底物1。基于上述研究，作者提出了如圖所示的自由基鏈式反應機理（圖3）。 圖3. 反應機理研究 鑒于有機硼酸酯在合成化學與藥物化學中的重要作用，作者對該反應產物的后續轉化與應用進行了系統研究。在初步探索中，作者采用串聯反應策略，通過一鍋法依次進行苯巰基化與光催化脫硼炔基化反應，以43%的分離收率成功實現了雙官能團化產物21的合成，完成了兩個C–B鍵的差異化官能團修飾。在實現雙官能團化產物的合成基礎上，作者進一步對標準產物中的二級碳硼鍵進行了多樣化轉化，包括Zweifel烯基化、銅催化的親電偶聯反應以及氧化反應。隨后，作者對氧化產物26開展了Mitsunobu疊氮化反應研究，順利得到疊氮化合物27。該中間體可進一步衍生化：一方面可通過銅催化的疊氮-炔環加成反應（CuAAC）高效引入三氮唑結構單元；另一方面，也可通過Staudinger還原-酰化串聯反應，一步構建Boc保護的仲胺類衍生物。除上述轉化外，作者還將該選擇性硼-雜原子交換策略應用于高附加值生物活性分子的高效合成，進一步彰顯了該方法在復雜分子構建中的實用價值。以簡單易得的雙硼化合物為起始原料，僅經少數幾步轉化，即可高效合成兩類重要生物活性分子。這一選擇性硼-雜原子交換反應的成功開發，為藥物研發及相關功能分子的高效構筑提供了新的策略與途徑（圖4）。 圖4. 轉化應用研究 總結與展望： 綜上所述，本研究采用簡單雙酚引發的硼酯交換策略，啟動自由基鏈式反應，實現了1,n-雙硼化合物高效、高選擇性的硼-雜原子官能團交換。該合成方法可應用于生物活性分子的高效構建，充分展現了其在合成化學與藥物研發領域的應用前景，以及其在分子后期功能化修飾中的潛在應用價值。 文章詳情： Selective Boron-Heteroatom Functional Group Exchange Reactions Ang Chen, Yu-Wen Zhang, Jun-Yan Lu & De-Wei Gao* Cite this by DOI: 10.31635/ccschem.025.202505879 文章鏈接：https://doi.org/10.31635/ccschem.025.202505879
