順鉑耐藥已成為癌癥治療的一大難題。雙鏈DNA是順鉑的作用靶點,開發以非雙鏈DNA為靶點的新型鉑類抗腫瘤藥物在克服腫瘤耐藥、實現精準治療中具有廣闊的應用前景。
端粒DNA富含鳥嘌呤堿基(G),在特定條件可被誘導形成G–四鏈體,阻止端粒酶識別端粒序列,誘導端粒功能紊亂,是重要的非雙鏈DNA抗腫瘤靶點。已報道的端粒G–四鏈體穩定劑研究集中于非生理的稀釋條件。由于細胞核中充滿了多種生物分子(總濃度高達400 mg/mL),非生理的稀釋條件無法真實地模擬這一生物分子擁擠環境。現有研究表明,分子擁擠環境對端粒G–四鏈體構象和穩定性有顯著影響,如商用G–四鏈體穩定劑TMPyP4在分子擁擠條件中喪失穩定G–四鏈體以及誘導端粒功能紊亂的能力。
近日,中山大學巢暉教授、陳禹副教授和華中師范大學萬堅教授通過合作研究,利用Pt配合物的平面構型、Ru配合物的手性骨架以及兩者所帶正電荷,構筑了手性釕-鉑雙核配合物(Δ-RuPt,Λ-RuPt)用于克服腫瘤順鉑耐藥。
該系列配合物對人端粒DNA序列具有高選擇性。在非生理的稀溶液條件中,單核/雙核配合物均可高效誘導并穩定端粒G–四鏈體;但在分子擁擠條件下,僅有雙核配合物Δ-RuPt和Λ-RuPt保留穩定端粒G–四鏈體能力。 分子對接模擬證明分子擁擠條件下,Δ-RuPt和Λ-RuPt通過靜電作用與端粒G–四鏈體結合。利用生物素標記的DNA Cage負載Δ-RuPt和Λ-RuPt,實現腫瘤細胞靶向性及細胞核富集。經過2天1次尾部靜脈注射給藥,連續16天的治療后,Δ-RuPt@biotin-DNA cage和Λ-RuPt@biotin-DNA cage在裸鼠耐藥腫瘤模型中表現出了非常良好的抗腫瘤活性。 上述研究結果幫助人們更深入地了解分子擁擠條件下端粒G–四鏈體穩定化及其誘導端粒功能紊亂的分子機制,也為G–四鏈體穩定劑治療耐藥性腫瘤提供理論和實驗依據。 論文信息 Chiral RuII-PtII Complexes Inducing Telomere Dysfunction against Cisplatin-Resistant Cancer Cells Dr. Kai Xiong, Dr. Cheng Ouyang, Jiaqi Liu, Dr. Johannes Karges, Xinlin Lin, Dr. Xiang Chen, Dr. Yu Chen, Prof.?Dr. Jian Wan, Prof. Liangnian Ji, Prof.?Dr. Hui Chao 文章的第一作者是中山大學熊凱博士和歐陽乘博士。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202204866














